【2025Nature期刊】Sleep microstructure organizes memory replay

1 介绍

年份：2025

期刊：Nature

Chang H, Tang W, Wulf A M, et al. Sleep microstructure organizes memory replay[J]. Nature, 2025: 1-9.

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本文提出在睡眠的非快速眼动（NREM）阶段，存在一个微结构组织，通过不同的睡眠亚状态（小瞳孔和大瞳孔亚状态）分别支持近期记忆和先前记忆的重放，从而实现记忆巩固和整合，同时避免记忆间的相互干扰。

2 创新点

1. 揭示非快速眼动（NREM）睡眠的微结构：
   • 发现NREM睡眠并非一个均质状态，而是具有不同的亚状态（小瞳孔和大瞳孔亚状态），这些亚状态在记忆重放中发挥不同的功能。
   • 通过瞳孔动态监测揭示了NREM睡眠的微结构，为理解睡眠中的记忆处理机制提供了新的视角。
2. 记忆重放的时空分离：
   • 发现近期记忆的重放主要发生在小瞳孔亚状态，而先前记忆的重放则主要发生在大瞳孔亚状态。
   • 提出通过时空分离的方式，大脑能够在睡眠中同时处理新旧记忆，而不会相互干扰。
3. 选择性干扰记忆重放：
   • 通过选择性地干扰小瞳孔亚状态中的尖波涟漪（SWRs），发现这会损害近期记忆的巩固，而干扰大瞳孔亚状态中的SWRs则没有行为学上的影响。
   • 这一发现支持了记忆重放的具体时间结构对于记忆巩固的重要性。
4. 揭示记忆重放的神经环路机制：
   • 发现小瞳孔亚状态中，CA3和内侧内嗅皮层（EC3）的输入更强，而大瞳孔亚状态中，局部抑制性神经元的活动更强。
   • 提出了不同亚状态中记忆重放的神经环路基础，揭示了输入驱动和局部抑制在记忆重放中的不同作用。
5. 结合多种技术手段：
   • 开发了一种同时记录大量海马神经元集合和监测睡眠动态的方法，结合了高密度电生理记录、实时瞳孔追踪和闭环光遗传学干预。
   • 这种多技术结合的方法为研究睡眠中的记忆处理提供了新的工具和手段。
6. 对记忆整合和学习的启示：
   • 提出NREM睡眠的微结构不仅支持记忆的巩固，还可能支持记忆的整合、链接和推理等高级认知功能。
   • 为理解睡眠在连续学习中的作用提供了新的理论基础，也为开发非侵入性记忆干预技术提供了可能的方向。

4 理论和机制

4.1 理论框架

1. 睡眠微结构的存在：
   • NREM睡眠并非一个均质状态，而是包含不同的亚状态，这些亚状态通过瞳孔大小的变化来区分。小瞳孔亚状态和大瞳孔亚状态在记忆重放中发挥不同的功能。
   • 瞳孔动态变化可以作为监测睡眠微结构的有效指标，揭示了NREM睡眠的非均质性。
2. 记忆重放的时空分离：
   • 近期记忆的重放主要发生在小瞳孔亚状态，而先前记忆的重放主要发生在大瞳孔亚状态。
   • 这种时空分离机制使得大脑能够在睡眠中同时处理新旧记忆，而不会相互干扰，从而解决了生物和人工神经网络中常见的“灾难性遗忘”问题。
3. 记忆巩固与整合：
   • 小瞳孔亚状态支持近期记忆的初始巩固，保护新记忆免受干扰。
   • 大瞳孔亚状态支持先前记忆的维护和整合，促进记忆的链接、推理和泛化。

4.2 机制阐述

1. 神经环路机制：
   • 小瞳孔亚状态：
     • 输入驱动机制：CA3和内侧内嗅皮层（EC3）的输入更强，这些输入驱动了近期记忆的重放。
     • 网络兴奋性：小瞳孔亚状态中，海马CA1区的网络处于更高的兴奋性状态，有利于近期记忆的重放。
   • 大瞳孔亚状态：
     • 局部抑制机制：局部抑制性神经元（如PV阳性中间神经元）的活动更强，这种抑制有助于维持先前记忆的稳定性。
     • 记忆整合：大瞳孔亚状态中，多个先前记忆的重放有助于记忆的整合和泛化。
2. 记忆重放的具体机制：
   • 尖波涟漪（SWRs）：SWRs是记忆重放的关键事件，近期记忆的重放主要发生在小瞳孔亚状态的SWRs中，而先前记忆的重放主要发生在大瞳孔亚状态的SWRs中。
   • 选择性干扰实验：通过选择性地干扰小瞳孔亚状态中的SWRs，发现这会损害近期记忆的巩固，而干扰大瞳孔亚状态中的SWRs则没有行为学上的影响，这进一步证明了不同亚状态在记忆重放中的不同作用。
3. 瞳孔动态与神经活动的耦合：
   • 瞳孔大小的变化与睡眠中的神经活动密切相关，小瞳孔亚状态和大瞳孔亚状态分别对应不同的神经活动模式。
   • 瞳孔动态变化可以作为监测睡眠微结构的有效指标，揭示了NREM睡眠的非均质性。

4.3 原理

1. 睡眠亚状态的区分

• 小瞳孔亚状态：在NREM睡眠中，当瞳孔直径较小时，定义为小瞳孔亚状态。这一状态主要与近期记忆的重放相关。
• 大瞳孔亚状态：在NREM睡眠中，当瞳孔直径较大时，定义为大瞳孔亚状态。这一状态主要与先前记忆的重放相关。
• 瞳孔动态作为指标：瞳孔大小的变化可以作为区分不同睡眠亚状态的有效指标。瞳孔直径在NREM睡眠中呈现分钟级的收缩和扩张波动，这种波动揭示了NREM睡眠的微结构。

2. 记忆重放的时空分离

• 近期记忆的重放：
  • 小瞳孔亚状态中的重放：近期记忆的重放主要发生在小瞳孔亚状态。这一状态下的尖波涟漪（SWRs）中，近期经历的神经活动模式被重新激活，从而促进新记忆的巩固。
  • 输入驱动机制：小瞳孔亚状态中，海马CA1区的输入（如来自CA3和内侧内嗅皮层的输入）更强，这些输入驱动了近期记忆的重放。CA3的强输入被认为是近期记忆重放的主要驱动力。
  • 网络兴奋性：小瞳孔亚状态中，海马CA1区的网络处于更高的兴奋性状态，这有助于近期记忆的重放和巩固。
• 先前记忆的重放：
  • 大瞳孔亚状态中的重放：先前记忆的重放主要发生在大瞳孔亚状态。这一状态下的SWRs中，先前形成的记忆被重新激活，从而维持这些记忆的稳定性和整合性。
  • 局部抑制机制：大瞳孔亚状态中，局部抑制性神经元（如PV阳性中间神经元）的活动更强，这种抑制有助于维持先前记忆的稳定性，防止新记忆对旧记忆的干扰。
  • 记忆整合：大瞳孔亚状态中，多个先前记忆的重放有助于记忆的整合和泛化，促进记忆之间的链接和推理。

3. 实验验证

• 选择性干扰实验：
  • 小瞳孔亚状态干扰：通过选择性地干扰小瞳孔亚状态中的SWRs，发现这会损害近期记忆的巩固。这表明小瞳孔亚状态中的SWRs对于近期记忆的重放至关重要。
  • 大瞳孔亚状态干扰：通过选择性地干扰大瞳孔亚状态中的SWRs，发现这不会影响行为学表现。这表明大瞳孔亚状态中的SWRs主要与先前记忆的重放相关，而不是近期记忆的巩固。
• 记忆重放的神经活动模式：
  • 近期记忆的神经活动模式：在小瞳孔亚状态中，近期记忆的神经活动模式被重新激活，表现为更高的重放概率和更强的重放强度。
  • 先前记忆的神经活动模式：在大瞳孔亚状态中，先前记忆的神经活动模式被重新激活，表现为更高的重放概率和更强的重放强度，但这些模式与近期记忆的模式不同。

4. 时空分离的生理基础

• 神经环路差异：
  • 小瞳孔亚状态：CA3和EC3的输入更强，驱动了近期记忆的重放。
  • 大瞳孔亚状态：局部抑制性神经元的活动更强，维持了先前记忆的稳定性。
• 网络状态差异：
  • 小瞳孔亚状态：网络处于更高的兴奋性状态，有利于近期记忆的重放。
  • 大瞳孔亚状态：网络处于较低的兴奋性状态，有利于先前记忆的维持和整合。

5. 时空分离的优势

• 避免记忆干扰：通过将近期记忆和先前记忆的重放分别安排在不同的睡眠亚状态中，大脑能够有效避免新旧记忆之间的相互干扰。
• 促进记忆整合：大瞳孔亚状态中的先前记忆重放有助于记忆的整合和泛化，促进记忆之间的链接和推理。

5 实验分析

1. NREM睡眠微结构的发现
   瞳孔动态揭示睡眠微结构：通过监测小鼠睡眠期间的瞳孔大小变化，发现NREM睡眠并非均质状态，而是存在微结构，表现为瞳孔在分钟级尺度上的收缩和扩张波动。
   小瞳孔和大瞳孔亚状态：小瞳孔亚状态与近期记忆的重放相关，而大瞳孔亚状态与先前记忆的重放相关。
2. 记忆重放的时空分离
   近期记忆重放：在小瞳孔亚状态中，近期记忆的重放事件更为频繁，且重放概率与瞳孔大小呈负相关。
   先前记忆重放：在大瞳孔亚状态中，先前记忆的重放事件更为频繁，且这些事件与小瞳孔亚状态中的重放事件在神经活动模式上存在显著差异。
3. 选择性干扰实验
   小瞳孔亚状态干扰：选择性地干扰小瞳孔亚状态中的尖波涟漪（SWRs）会导致近期记忆的巩固受损，表现为小鼠在记忆任务中的表现下降。
   大瞳孔亚状态干扰：选择性地干扰大瞳孔亚状态中的SWRs对小鼠的行为表现没有显著影响，表明这一亚状态主要与先前记忆的维持相关。
4. 神经环路机制
   输入驱动机制：在小瞳孔亚状态中，CA3和内侧内嗅皮层（EC3）的输入更强，这些输入驱动了近期记忆的重放。
   局部抑制机制：在大瞳孔亚状态中，局部抑制性神经元（如PV阳性中间神经元）的活动更强，这种抑制有助于维持先前记忆的稳定性。
5. 记忆整合与泛化
   记忆整合：大瞳孔亚状态中的先前记忆重放有助于记忆的整合和泛化，促进记忆之间的链接和推理。
   避免干扰：通过将近期记忆和先前记忆的重放分别安排在不同的睡眠亚状态中，大脑能够有效避免新旧记忆之间的相互干扰。
6. 行为学验证
   记忆任务表现：在小瞳孔亚状态干扰后，小鼠在记忆任务中的表现显著下降，表现为寻找奖励的时间增加和路径变长。
   目标方向角：在小瞳孔亚状态干扰后，小鼠在任务中的目标方向角分布变宽，表明其对目标位置的记忆受损。
7. 记忆重放的具体特征
   重放概率：小瞳孔亚状态中的SWRs具有更高的重放概率，且这些重放事件与近期记忆的神经活动模式高度一致。
   重放强度：小瞳孔亚状态中的重放强度更高，表明这一亚状态对近期记忆的巩固更为关键。
8. 神经活动模式
   神经序列相似性：大瞳孔亚状态中的神经序列与先前记忆的神经序列更为相似，而小瞳孔亚状态中的神经序列与近期记忆的神经序列更为相似。
   神经活动的时空分布：通过分析SWRs的波形特征和神经活动的时空分布，进一步确认了小瞳孔和大瞳孔亚状态在记忆重放中的不同作用。
   这些实验结果共同揭示了NREM睡眠微结构在记忆重放中的重要作用，以及如何通过不同的睡眠亚状态实现近期记忆和先前记忆的分别处理，从而避免记忆间的相互干扰。

6 思考

• 近期记忆的重放主要发生在小瞳孔亚状态，而先前记忆的重放主要发生在大瞳孔亚状态。这种时空分离机制使得大脑能够在睡眠中同时处理新旧记忆，而不会相互干扰，从而解决了生物和人工神经网络中常见的“灾难性遗忘”问题。
• 小瞳孔亚状态：网络处于更高的兴奋性状态，有利于近期记忆的重放。
• 大瞳孔亚状态：网络处于较低的兴奋性状态，有利于先前记忆的维持和整合。