调节自噬的小分子化合物

发布于:2022-11-16 ⋅ 阅读:(13) ⋅ 点赞:(0) ⋅ 评论:(0)

自噬?

生物体需要通过不断合成和降解物质来维持自身的内稳态(Homeostasis)。细胞内物质的降解主要通过两种途径进行:泛素化蛋白酶体途径(Ubiquitin-proteasome system, UPS)和自噬溶酶体途径(Autophagy-lysosome pathway, ALP),后者即是我们耳熟能详的自噬(Autophagy)。自噬是细胞利用溶酶体将自身物质降解使之得以循环利用的现象。

自噬的分类

根据捕获待降解物质(Cargo)的不同方式,自噬可以分为三大类:大自噬(Macroautophagy)、小自噬(Microautophagy)和分子伴侣介导的自噬(Chaperone-mediated autophagy, CMA),见示意图[1]。

图1. 自噬分类示意图

2.1 小自噬(Microautophagy)

小自噬通过溶酶体膜的内陷或突起直接将待降解的底物包裹进溶酶体内进行降解。小自噬分为非选择性(Non-selective)小自噬和选择性(Selective)小自噬;前者在哺乳动物细胞中被发现,主要通过溶酶体膜内陷吞噬可溶性物质;后者主要在酵母中被发现,通过溶酶体膜向外突起捕获待降解的各种细胞器。

2.2 分子伴侣介导的自噬(Chaperone-mediated autophagy, CMA)

CMA 捕获待降解蛋白的过程需要一种特殊的蛋白-分子伴侣(Chaperone)的参与。分子伴侣通过特殊的结构域识别目标蛋白并将其转运到溶酶体内进行降解。

2.3 大自噬(Macroautophagy)

与前面两种自噬方式不同,大自噬的发生需要从头合成一个特殊的膜结构-自噬体(Autophagosome)。包裹了待降解底物的自噬体形成之后,与溶酶体融合形成自噬溶酶体(Autolysosome),进行底物的降解。大自噬包括非特异性(Non-specific)大自噬和特异性(Specific)大自噬;前者是由于细胞压力状态(饥饿)诱导产生的,对于压力状态下细胞存活的维持具有重要意义;后者是指在本底水平发生的,负责一些大分子及细胞器等复杂结构的降解,以维持细胞内稳态。

在三大类自噬形式中,大自噬是最主要,也是研究得最多的形式。事实上,没有特殊说明的情况下,我们所提到的自噬均是指大自噬。

自噬的底物

自噬是生物体内物质降解的主要途径之一。很多生物大分子、细胞器及其他复杂结构均可通过自噬发生降解[2-3]。通过自噬产生的降解产物可用于新一轮的物质合成原料。

3.1 生物大分子

最为我们所熟知的自噬功能,即是营养或能量缺乏诱导的自噬在降解蛋白质中的重要作用。自噬不但可以通过小自噬、大自噬和 CMA 降解可溶性的单体蛋白,也可以通过选择性大自噬降解在内质网中聚集成团的蛋白聚集体(Aggrephagy)。此外,脂质(lipophagy)、糖类等生物大分子的降解也通过自噬发生。

3.2 细胞器

很多功能异常或由于其它原因需要被及时清除的细胞器也通过自噬降解。线粒体自噬(Mitophagy)可以通过大自噬(Macromitophagy)和小自噬(Micromitophagy)两种形式降解;过氧化物酶体自噬(Pexophagy)也包括大自噬(Macropexophagy)和小自噬(Micropexophagy); 细胞核自噬(piecemeal microautophagy of nucleus, PMN)通过小自噬形式发生。此外,自噬还可以介导内质网(Reticulophagy)、核糖体(Ribophagy)等的降解。

3.3 其它复杂结构

除了降解生物大分子和细胞器之外,自噬还可以降解侵入到细胞内的病原体(Xenophagy),矿物质(如铁络合物,Ferritinophagy),胰岛细胞分泌的颗粒(Crinophagy)等。

图2. 自噬分类示意图

      自噬对于压力状态下细胞存活、细胞器的大小、细胞内膜系统稳态等生物学过程均有重要意义。自噬的异常与很多人类疾病相关,如神经退行性疾病、心血管疾病、代谢类疾病、癌症等。目前,大量药物通过靶向调节自噬相关信号通路在临床发挥重要作用。例如治疗糖尿病的一线药物 Metformin 通过激活 AMPK 信号通路调节自噬,达到降血糖的疗效;雷帕霉素通过抑制 mTOR 调节自噬,在临床发挥包括免疫抑制剂在内的多种功效。这提示我们,更多调节自噬的小分子化合物有望在上述疾病的基础研究领域及临床应用方面做出贡献。

参考文献

[1] Antioxid Redox Signal.2014 Jan 20;20(3):460-73.PMID: 23725295.

[2] Cell Mol Life Sci. 2012Apr;69(7):1125-36. PMID: 22080117.

[3] Nat Rev Mol Cell Biol.2015 Aug;16(8):461-72. PMID: 26177004. 

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